抑郁癥是常見的情緒障礙之一，許多研究表明抑郁癥影響不同腦區(qū)的功能，并且抑郁癥表現(xiàn)出的癥狀和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳遞紊亂有關(guān)。有趣的是，有一些抑郁癥患者在沒有任何治療的情況下會自發(fā)緩解。腦電（EEG）信號作為反映人或者動物大腦信號連接和傳遞直接的指標(biāo)，并且腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中功能連接異常的腦電數(shù)據(jù)作為抑郁癥治療的一個(gè)標(biāo)志指標(biāo)。 然而，功能連接性與抑郁癥的自發(fā)性緩解之間的關(guān)系仍知之甚少。同時(shí)關(guān)于抑郁癥自發(fā)緩解的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信號傳遞的腦電研究至今未見報(bào)道。因此，今天分享一篇來自BMC Neuroscience上的研究論文，該研究的亮點(diǎn)是利用行為學(xué)和嚙齒類動物EEG的互相驗(yàn)證，證明抑郁癥自發(fā)緩解的電生理機(jī)制。
目前研究中關(guān)于抑郁癥的模型有很多，如學(xué)習(xí)無助模型（Learned helplessness），慢性不可預(yù)測性應(yīng)激模型（chronic unpredictable mild stress），社會挫敗應(yīng)激模型（social defeat stress），慢性束縛應(yīng)激模型（chronic restraint stress）等等。理想的抑郁癥動物模型應(yīng)該滿足三個(gè)共同點(diǎn)，那就是：（1）表面效度（face validity）應(yīng)激能否引起動物出現(xiàn)抑郁樣行為變化，這是測定行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的理論基礎(chǔ)；（2）構(gòu)造效度（construct validity），引起行為學(xué)的病因是否和抑郁癥患者一致；（3）預(yù)測效度（predictive validity），常見的抗抑郁劑能否逆轉(zhuǎn)因應(yīng)激引起的抑郁樣表型的改變，這也是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)陽性對照組的理論來源。每種模型都有其理論基礎(chǔ)，都已被證實(shí)過，模型成功與否，通過特定的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測，常見的有高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（檢測焦慮），曠場實(shí)驗(yàn)（檢測運(yùn)動活動，和探索能力），強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（大鼠和小鼠，放棄行為）和懸尾實(shí)驗(yàn)（小鼠，放棄行為），以及測學(xué)習(xí)記憶的水迷宮實(shí)驗(yàn)，和社交活動的社會交互實(shí)驗(yàn)。諾達(dá)思信息技術(shù)有限責(zé)任公司專注行為學(xué)研究20余年，自主研發(fā)的動物運(yùn)動軌跡追蹤系統(tǒng)Ethovison可以追蹤平面或者三維空間的任何運(yùn)動軌跡，在特定實(shí)驗(yàn)要求的宮體環(huán)境下，可以自動識別全自動追蹤，進(jìn)行以上所有的實(shí)驗(yàn)。
同時(shí)現(xiàn)代科學(xué)研究表明，人的大腦在工作時(shí)，會自發(fā)性產(chǎn)生電化學(xué)反應(yīng)，這些生理活動以腦電流形式表現(xiàn)出來。在腦電研究中發(fā)現(xiàn)，腦電波有不同的波段，不同的波段有不同的意義γ神經(jīng)震蕩是一種高頻波，頻率在30-100HZ之間，存在于動物和人類大腦的各個(gè)區(qū)域，如嗅球，丘腦，體感皮層和海馬等部位，在各個(gè)尺度上都能被檢測到。
文章中作者利用CRS1周或3周誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型的EEG信號來分別研究左右兩個(gè)半腦前額葉皮層、體感皮層、頂葉皮層和視覺皮層的八個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)腦活動。利用Ethovision軟件（Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands）對行為數(shù)據(jù)進(jìn)行自動記錄與分析，集合EEG數(shù)據(jù)互相驗(yàn)證結(jié)果。所有的結(jié)果如下：
1. CRS誘導(dǎo)的行為異常在CRS后時(shí)期（3周）自發(fā)恢復(fù)。在1周（CRS1W組）和3周（CRS3W組）（圖1A）后，進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）和曠場實(shí)驗(yàn)（OFT）。FST中，CRS1 W組與對照組相比顯著升高（191.76±6.27 vs. 155.82±6.20s，p<0.05，圖1b），而CRS3W組的不動時(shí)間（144.40±10.83s）恢復(fù)至對照組水平。在OFT中，CRS1W組與對照組相比移動距離小（2929.67±115.75 vs. 3415.68±113.16s；Mann-Whitney U-test p<0.05，圖1c），中心區(qū)停留時(shí)間短（42.67±3.39 vs. 84.42±12.26s；Mann-Whitney U-test p<0.05，圖1d）。然而，CRS3 W組移動距離（3664.45±278.77s）（圖1c）和中心區(qū)停留時(shí)間（77.65±10.76s）（圖1d）恢復(fù)至對照組水平。
圖1 抑郁樣行為的自發(fā)恢復(fù)
2. 從CRS1W組和CRS3W組8個(gè)腦區(qū)中記錄腦電信號，并分析區(qū)域腦電活動（圖2a），對左右半腦區(qū)進(jìn)行交叉相關(guān)性分析（圖2b），結(jié)果表明與對照組相比，CRS1W組在許多不同區(qū)域的所有頻帶相關(guān)系數(shù)值都增加（圖2c）。但是在CRS3W組中，對照組與CRS1W組之間觀察到的δ和γ頻帶的所有差異都檢測不到了（圖2C）。這就說明了經(jīng)過了3周后的CRS3 W組，部分神經(jīng)連接中斷的功能已恢復(fù)正常。
圖2 交叉相關(guān)性分析
3.下來，使用多尺度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析法，做腦網(wǎng)絡(luò)的持續(xù)性同源分析，在網(wǎng)絡(luò)層面上研究腦電信號傳遞。單聯(lián)矩陣表明，與對照組相比，CRS1W組在不同頻帶的腦電波上存在功能性距離減小，這表明了CRS1W組中的功能連接性增加。CRS1W組中θ,α和β帶的減少距離在CRS3W組中沒有恢復(fù)。但是令人興奮的是對照組和CRS3W組之間的γ頻帶的差異消失了（圖3a）。這就說明了經(jīng)過了3周后的CRS3 W組，γ頻帶的腦電波和行為自發(fā)緩解有關(guān)系。
4. 知道了行為自發(fā)緩解與γ頻帶的腦電波有關(guān)系后還不夠，還要做后一步驗(yàn)證網(wǎng)絡(luò)信號傳輸。利用γ震蕩波產(chǎn)生的進(jìn)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)編碼和層次聚類圖進(jìn)行驗(yàn)證，CRS1W組(ε=0.6827)比對照組(ε=0.6971)有更低的終過濾值，表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整體連通性增加。然而，CRS3W組中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)化明顯恢復(fù)至對照組水平，并且兩組中的終過濾值相似CRS3W，ε=0.7000）（圖3b）。
子網(wǎng)絡(luò)層次聚類的樹狀圖結(jié)果表明：CRS1W組軀體感覺與額葉皮質(zhì)之間的功能距離明顯減小，而CRS3W組則不明顯。圖中線的顏色表示，每個(gè)連接的組件到所有區(qū)域都連在一起的終組件的距離（圖3c）。
在大腦連接網(wǎng)絡(luò)圖中，CRS1W組的體感和額葉皮層在ε＝0.55時(shí)子神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系消失了。在ε=0.75時(shí)，CRS1W組與對照組相比，體感皮質(zhì)與額葉皮質(zhì)之間的功能距離減?。üδ苓B接性增加），CRS3W組恢復(fù)正常。不同的顏色條代表功能距離的不同強(qiáng)度（圖d）。
圖3 利用持久網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)研究γ頻帶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)
后得出結(jié)論：雙線性相關(guān)和多尺度腦網(wǎng)絡(luò)的γ振蕩參與抑郁相關(guān)行為的自發(fā)緩解，并且這些γ振蕩的信號與體感和額葉皮質(zhì)之間的功能網(wǎng)絡(luò)連接相關(guān)。參與γ振蕩的神經(jīng)元高精度同步調(diào)節(jié)它們的放電，給予時(shí)間整合。因此，γ振蕩促進(jìn)神經(jīng)元之間的通訊連接，并在皮層整合和知覺/認(rèn)知中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為抑郁癥的病理生理機(jī)制提供新的研究思路。
